2025年1月1日，西雅图艾伦脑科学研究所的曾红葵院士与Bosiljka Tasic教授团队在《Nature》期刊发表了题为“Brain-wide cell-type-specific transcriptomic signatures of healthy aging in mice”的重要文章。这项研究提供了一个全面的单细胞RNA测序数据集，涵盖来自年轻与老年雌雄小鼠的脑细胞数据，包含约120万个高质量的单细胞转录组，区域涵盖前脑、中脑与后脑。对所有细胞进行高分辨率聚类后，发现847个细胞簇，并揭示至少14个主要为神经胶质类型的年龄偏向簇。

研究人员进一步探明了与年龄相关的基因表达特征，提供了一个包含2449个独特差异表达基因的列表，涵盖多种神经元及非神经元细胞类型。研究结果表明，下丘脑的第三脑室可能是小鼠大脑衰老的核心区域。整体而言，该研究系统性地描述了正常衰老过程中，大脑中细胞类型特异性转录组变化的动态情况，为探讨衰老的功能变化及其与疾病的相互作用奠定了基础。

研究背景

衰老是一个普遍而复杂的生物学过程，涉及机体各个系统的逐渐退化，伴随细胞增殖与修复能力的下降，组织和器官功能的逐步衰退。衰老不仅是生理现象，也是一系列疾病的主要风险因素，包括心血管疾病、糖尿病和神经退行性疾病等。大脑，作为人体最复杂的重要器官，也难以避免衰老带来的影响。随着年龄的增长，大脑结构与功能发生显著变化，认知能力的下降如阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病表现得尤为明显。探索大脑衰老相关的生物机制，有助于揭示认知衰退的根本原因，为延缓衰老及改善认知功能提供潜在的介入方向。

研究方法

研究团队利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）对多个大脑区域（覆盖整体约35%的大脑体积）进行了分析，研究对象为年轻成年小鼠（2个月）与老年小鼠（18个月）。该数据集为迄今为止发布的覆盖率最高的衰老小鼠大脑单细胞转录组数据，包含经质量控制(QC)后的约120万个单细胞转录组，基于Allen脑细胞-全鼠脑图谱(ABC-WMB atlas)进行注释。这种策略使得研究人员能够识别出172个独特的转录组亚类，进一步细分为434个超类型和847个细胞簇，并检测与年龄相关的基因表达变化。同时，研究团队生成的空间转录组数据集也验证了特定感兴趣区域（ROI）中的细胞类型特异性变化。

研究结论

该研究提供了大脑衰老的多项重要证据，识别出老年小鼠大脑中特定细胞类型对这些特征的主要贡献。这些证据包括：1）干细胞耗竭，表现为成体神经发生区域内未成熟神经元（IMN）和某些星形胶质细胞群的消耗；2）免疫反应与炎症的增强，表现在随着年龄增长而富集的促炎性小胶质细胞簇，以及在多种非神经元与神经元类型中基因表达的增加；3）神经网络结构及活动的恶化，体现在成熟少突胶质细胞中基因表达变化及未成熟少突胶质细胞类型的消耗导致的新髓鞘形成减少。此外，4）在下丘脑第三脑室（V3）周围的细胞、室管膜细胞及神经元中，相应地观察到神经元及免疫功能相关基因表达的变化，从而导致营养信号及能量平衡的失调。

营养感知与能量稳态的逐步丧失是衰老及长寿研究的关键领域，而限制热量摄入与间歇性禁食被证明能有效延缓与衰老相关的结构和功能衰退，并延长多种动物的寿命。V3周围的基因表达变化显著的细胞类型，包括伸长细胞、Agrp+神经元、Crh+神经元、Lepr+神经元及Glp1r+神经元，都在整合来自身体其他部位的营养与激素信号的过程中发挥重要作用。整体而言，研究中发现与年龄相关的多种基因表达变化，验证了单细胞技术在揭示衰老等复杂生物系统表型的机制方面的必要性和有效性。

研究结果及见解将成为神经科学及衰老研究领域的重要资源，推动对大脑及身体中与年龄相关表型的深入研究，以及老化与各种疾病之间相互作用的探讨。这些发现不仅为理解衰老的机制提供了资料，更可能带来未来在干预衰老与相关疾病方面的重要启示，为MILE米乐品牌在生物医疗领域提供了创新的研究基础与发展方向。