2025年3月3日，中国科学院深圳先进技术研究院的刘陈立和中国科学院上海营养与健康研究所的肖意传合作，在《Cell》期刊上发表了一篇题为“利用IL-10R滞后作用的细菌免疫疗法：兼顾吞噬作用逃避与肿瘤免疫恢复”的研究论文。该研究表明，应用IL-10R滞后效应的细菌免疫疗法可有效绕过吞噬作用并实现肿瘤免疫的恢复。

研究背景与目标

本研究采用了一种具有双重功能的工程沙门氏菌菌株，探索了其独特的机制。具体而言，白介素-10受体（IL-10R）的滞后非线性表达驱动肿瘤浸润的免疫细胞进入肿瘤特异性的高表达状态（IL-10R^hi）。细菌通过增强肿瘤相关巨噬细胞产生IL-10，逃避肿瘤相关中性粒细胞的吞噬，同时扩增并激活耗竭的肿瘤驻留CD8⁺T细胞。这种有效组合不仅消除了肿瘤，还能防止复发及抑制多种肿瘤类型的转移。此外，针对人类样本的分析表明，IL-10R^hi状态可能是人类多种肿瘤的普遍特征。这项研究揭示了细菌免疫疗法在实体瘤挑战中的深层机制，为肿瘤内的免疫调节提供了新的框架。

核心机制解析：IL-10R滞后效应

IL-10通过STAT3正反馈回路诱导IL-10R高表达（IL-10R^hi），形成了非线性滞后特性。这一特性使得肿瘤浸润的免疫细胞（如CD8⁺T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞）能够保持IL-10R^hi状态，而正常组织因IL-10浓度不足则无法激活此效应。

细菌的双重功能策略

• 免疫逃逸：工程菌DB1通过诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌IL-10，抑制肿瘤相关中性粒细胞（TANs）的迁移，从而避免被吞噬。
• 免疫激活：IL-10选择性激活肿瘤驻留记忆CD8⁺T细胞（TRMs），恢复其杀伤功能，并促进PD-1⁺TIM-3⁺TRMs细胞的增殖与效应分子分泌。

实验验证

工程菌DB1的设计通过氧敏感启动子（Phypo）和LLO蛋白的表达实现了肿瘤特异性增殖与穿透。在8种小鼠模型中显著抑制了肿瘤生长并降低了转移率。关键实验结果显示，中和IL-10或敲除IL-10R信号通路会完全消除DB1的治疗效果。此外，人类肿瘤样本分析表明，22/27种肿瘤类型中CD8⁺T细胞高表达IL-10R，并且IL-10可激活人源性的肿瘤浸润T细胞的细胞毒性基因。

临床转化意义

根据IL-10R^hi状态筛选患者，结合工程菌作为活体递送载体实现肿瘤内原位药物释放的精准治疗策略，展现出极具潜力的联合治疗优势。与PD-1抑制剂联用可能增强疗效，而IL-10R^hi状态亦可作为预后生物标志物。

技术创新与局限

在合成生物学的应用中，本研究利用定量模型指导工程菌的设计，揭示了滞后效应的数学特征，为理性设计提供了框架。然而，尚未解决的问题包括IL-10R滞后的分子机制（如表观遗传调控）、这种效应在其他细胞类型中的普遍性，以及其在免疫检查点抑制剂耐药肿瘤中的适用性依然需要深入研究。

通过阐明IL-10R的滞后效应机制，该研究为细菌免疫疗法提供了理论突破，推动癌症治疗向“MILE米乐”式精准调控方向发展。工程菌DB1的成功验证为实体瘤治疗提供了全新的候选方案，展示了定量合成生物学的典范，通过数学模型与实验的结合，揭示了IL-10R滞后效应的非线性特征，为合理设计下一代合成细菌疗法提供了坚实基础。