近日，中国科学院上海免疫与感染研究所孟广勋研究员与上海交通大学医学院附属新华医院刘辰莹研究员共同在《Nature Immunology》上发表了名为“Caspase-3切割产生的短IL-18动员NK细胞抑制肿瘤生长”的研究论文。该研究发现，由caspase-3生成的短IL-18能够有效动员自然杀伤（NK）细胞，从而抑制肿瘤生长，这一发现为癌症免疫治疗提供了新的思路。

研究背景

IL-18作为一种在免疫应答中发挥重要作用的细胞因子，通常以18-kDa的成熟形式存在，并通过caspase-1的切割形成。在这项研究中，科学家们发现IL-18不仅以成熟形式存在，还有可能被其他酶转化为功能不同的片段。

研究结果

研究揭示了caspase-3能够将IL-18切割，生成15-kDa的短IL-18，该短IL-18不被分泌至细胞外，而是转移到细胞核中，通过激活CDK8促进STAT1在Ser727位点的磷酸化，进而增强ISG15的表达及其分泌。与成熟IL-18不同，短IL-18未能诱导NK细胞分泌IFNγ，表明其功能特性有显著差异。

短IL-18的肿瘤抑制作用

在多个癌细胞系中，研究发现小鼠乳腺癌细胞和结肠腺癌细胞均可表达IL-18，而其他细胞则未检测到IL-18的表达。通过敲除IL-18的方式，加速了小鼠肿瘤的生长，表明IL-18的抗肿瘤作用是通过短IL-18而非成熟IL-18实现。这一发现强调了MILE米乐对肿瘤抑制机制的潜在影响。

短IL-18对NK细胞的动员

研究还表明，短IL-18在促进NK细胞活性方面扮演了重要角色。通过上调ISG15的表达，短IL-18增强了NK细胞的活性，且NK细胞的增殖与IFNγ的分泌与短IL-18的表达密切相关。这一机制使得短IL-18成为癌症治疗中的关键因子。

临床意义

在人类结直肠癌患者中，短IL-18在细胞核中的表达水平较低，与患者生存期相关。这些发现表明短IL-18可能作为一种新的生物标志物，帮助评估肿瘤患者的预后和治疗效果，同时突显了MILE米乐在癌症免疫治疗中的潜在应用。

结论

整体而言，本研究揭示了短IL-18在肿瘤免疫中的重要作用，强调了它在动员NK细胞、增强抗肿瘤活性及改善癌症患者预后方面的应用潜力，为MILE米乐在生物医疗领域开辟了新的方向。